新聞網(wǎng)訊 近日，我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院唐小芃教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多倫多大學(xué)、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院成都生物研究所、康復(fù)大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院和青島大學(xué)附屬醫(yī)院等多家單位，在血液學(xué)研究領(lǐng)域頂刊、美國血液學(xué)會(huì)會(huì)刊《Blood》雜志（IF=21，醫(yī)學(xué)1區(qū)top）發(fā)表題目為“Deficiency of neutrophil gelatinase-associated lipocalin elicits Hemophilia-like bleeding and clotting disorder”的重要研究成果（doi:10.1182/blood.2024026476），青島大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為第一單位。
該研究成果報(bào)道凝血系統(tǒng)全新“血友病因子”，揭示先天免疫與凝血、止血和血栓調(diào)控的重要病理生理機(jī)制。凝血與炎癥密切相關(guān)，但先天免疫系統(tǒng)與凝血調(diào)節(jié)的關(guān)鍵通路仍不完全清楚。該研究顯示，在深靜脈血栓患者的血漿中，先天免疫炎癥介質(zhì)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）水平上升。NGAL通過增強(qiáng)細(xì)胞表面組織因子表達(dá)、增強(qiáng)多種凝血因子（如凝血酶、激肽釋放酶、FXIa和FVIIa）催化活性、促進(jìn)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集以及抑制抗凝血酶來實(shí)現(xiàn)其對凝血、止血和血栓形成的啟動(dòng)和放大。在NGAL敲除的小鼠中，血栓彈力圖譜分析顯示凝固和反應(yīng)時(shí)間顯著延長，血栓凝固角和最大振幅降低，這與活化部分凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間的顯著延長相一致。在多種小鼠止血和血栓模型中，NGAL過表達(dá)或靜脈注射促進(jìn)了凝血和止血，增加了血栓形成，而NGAL敲除或使用抗NGAL單克隆抗體處理則顯著延長了出血時(shí)間并減少了血栓形成。值得注意的是，敲除NGAL可將小鼠尾部的出血時(shí)間或頸動(dòng)脈閉塞時(shí)間延長至40分鐘或60分鐘以上，類似于血友病小鼠中嚴(yán)重的出血和凝血功能障礙。此外，抗NGAL單克隆抗體干預(yù)顯著減少了由角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠尾部血栓形成，而這一模型與炎癥密切相關(guān)。
總體而言，這些發(fā)現(xiàn)揭示了NGAL在凝血、止血和血栓形成過程中的全新作用，以及先天免疫、炎癥與凝血之間的相互關(guān)系。該研究為開發(fā)抗血栓創(chuàng)新藥物提供了新的靶點(diǎn)和策略，調(diào)節(jié)NGAL水平可能有助于平衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，以該研究為基礎(chǔ)在血栓疾病治療（單克隆抗體治療和精準(zhǔn)靶向多肽治療）方面申請3項(xiàng)國家發(fā)明專利。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院薛敏助理教授、博士后王紹瑩和臨床醫(yī)學(xué)5年制本科生殷祺凱、康復(fù)大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院李長江副主任醫(yī)師、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王曰偉副主任醫(yī)師、中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院博士后劉明、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所博士生黃曉山和中國科學(xué)院成都生物研究所青年研究員王淦為論文的共同第一作者。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院唐小芃教授和王建勛教授、多倫多大學(xué)Heyu Ni教授、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所賴仞研究員和中國海洋大學(xué)申傳斌教授為該論文的共同通訊作者。該研究課題得到了國家自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者人才工程、山東省優(yōu)秀青年科學(xué)基金、加拿大衛(wèi)生研究院基金和青島市重點(diǎn)衛(wèi)生學(xué)科發(fā)展基金等項(xiàng)目的資助。
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