新聞網(wǎng)訊 近日，我校藥學(xué)院藥理學(xué)系董輝教授團隊在結(jié)腸癌研究領(lǐng)域取得重要研究進展，相關(guān)研究成果以“NCX1 interacts with TRPA1 to promote cell proliferation and tumorgrowth of colon cancer via disruption of calcium homeostasis”為題發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Journal of Advanced Research》(中國科學(xué)院期刊1區(qū)top期刊，IF=11.4)。該研究由藥學(xué)院碩士研究生周立勇和周國龍共同完成，董輝和郭瑞紅老師為共同通訊作者，青島大學(xué)為唯一完成單位。
細胞漿內(nèi)Ca2+信號（[Ca2+]cyt）的異常在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要。Na+/Ca2+交換器1（NCX1）作為雙向Na+和Ca2+轉(zhuǎn)運體，可在Ca2+進入或排出模式下工作，而瞬時受體電位錨蛋白1（TRPA1）作為可滲透Ca2+的細胞膜通道，能夠介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流。二者在維持腫瘤細胞的[Ca2+]cyt穩(wěn)態(tài)及其腫瘤細胞的命運中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管已有研究表明NCX1和TRPA1與某些腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，但它們在結(jié)腸癌發(fā)病機制中的潛在作用尚未被闡明。該團隊首次揭示了NCX1與TRPA1的偶聯(lián)機制及其在結(jié)腸癌發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
既往對細胞膜上可滲透Ca2+的通道與腫瘤細胞命運的研究，多關(guān)注于單一離子通道蛋白的作用。然而，在真實世界里細胞膜上表達多種離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白并同時發(fā)揮功能效應(yīng)。例如，已知TRPA1通道開放會導(dǎo)致過量Ca2+內(nèi)流，從而促進結(jié)腸癌細胞的凋亡，但未能解釋結(jié)腸癌細胞膜上的TRPA1通道蛋白表達及功能明顯增強，為何結(jié)腸癌卻依然能夠發(fā)生發(fā)展這一關(guān)鍵事實。在國家自然科學(xué)基金委和青島大學(xué)的支持下，董輝教授團隊經(jīng)過長期系統(tǒng)性研究，首次提出了“鈣信號動態(tài)平衡模型”：盡管TRPA1通道開放會導(dǎo)致過量Ca2+內(nèi)流，但大部分內(nèi)流的Ca2+通過NCX1鈣外排機制又被排出細胞。這種精密的偶聯(lián)機制，使[Ca2+]cyt處于適當濃度而維持在一個“促癌窗口”—使腫瘤細胞內(nèi)的Ca2+信號持續(xù)激活下游致癌信號通路卻又不足以觸發(fā)細胞凋亡。這不僅完美解釋了為何共定位在結(jié)腸癌細胞膜上的TRPA1和NCX1蛋白表達及功能平行增強，而且發(fā)現(xiàn)了一條腫瘤細胞逃逸凋亡的全新機制及其生存策略。當阻斷NCX1的Ca2+排出模式或TRPA1通道時通過抑制下游信號通路ERK1/2和β-catenin的特異性磷酸化，從而發(fā)揮抗腫瘤細胞的增殖作用。這一成果顛覆了傳統(tǒng)認知，證明離子通道并非孤立的功能單元，而是構(gòu)成了復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的‘信號樞紐’。這一創(chuàng)新視角將會推動腫瘤治療進入“離子通道靶向時代”。盡管目前對NCX和TRP通道的研究在腫瘤學(xué)領(lǐng)域仍處于初期階段，但它們蘊含的研究潛力有望在腫瘤治療中實現(xiàn)新的突破
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