新聞網(wǎng)訊 近期,我校公共衛(wèi)生學院于典科教授團隊基于系統(tǒng)毒理學研究思路,整合典型肝損傷物質(zhì)的臨床病例、生化指標、動物組學、分子通路等多維數(shù)據(jù),借助數(shù)學模型和計算機模型,成功構(gòu)建了基于機制的肝損傷預(yù)測模型,并對模型進行了驗證和優(yōu)化。相關(guān)研究成果以“An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate drug-induced liver injury”為題發(fā)表在肝病學頂級期刊Hepatology上(DOI:10.1097/HEP.0000000000000628)。于典科為本文通訊作者,公共衛(wèi)生學院青年教師靳遠和碩士研究生首瑩清為本文共同第一作者。
作為化學性肝損傷中最具代表性的一種,藥物誘導的肝損傷(Drug-induced Liver Injury, DILI)雖然發(fā)生率不高,但一直是公眾健康面臨的巨大挑戰(zhàn),也是制藥行業(yè)臨床和臨床前藥物開發(fā)失敗的主要原因之一。在臨床前毒理學研究領(lǐng)域,藥物安全數(shù)據(jù)長期以來一直依賴于藥物作用報告和動物測試模型,這些數(shù)據(jù)或難以提供機制信息,或缺少人類相關(guān)性。隨著機制毒理學日漸重要的作用,DILI的發(fā)生機制是一個亟待解決的研究空白。
該研究首先將典型肝損傷物質(zhì)的組學信息進行整合,提煉11條共性通路,系統(tǒng)概括DILI發(fā)生時的各種細胞應(yīng)答(包括毒性反應(yīng)和適應(yīng)性反應(yīng)),構(gòu)建了DILI預(yù)測模型。接下來,利用熵值法這一數(shù)學模型將差異基因賦權(quán),表征某一通路內(nèi)各基因差異表達對該通路整體擾動的貢獻;并利用可解釋的機器學習模型將通路賦權(quán),表征多條通路擾動對損傷發(fā)生的貢獻,從而從整體上更準確地表征DILI結(jié)局。最后,將構(gòu)建好的模型用于89個藥物樣品點(61個陽性+ 28個陰性)的預(yù)測?;凇皩Χ拘詸C制越了解、對毒性預(yù)測越準確”的理念,模型可達到86%或更高的精確度。
該研究整合毒理學大數(shù)據(jù),結(jié)合數(shù)學和計算機模型,將毒性通路量化,使其可以同步表征生化指標(如血清ALT的上升),實現(xiàn)了“不依賴動物終點效應(yīng)”的藥物肝損傷預(yù)測,可以為臨床前藥物開發(fā)、機制毒理學、數(shù)據(jù)整合模型開發(fā)等多個領(lǐng)域提供科學依據(jù)。
原文鏈接:An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate drug-induced liver injury - PubMed (nih.gov)