新聞網(wǎng)訊 近期，我校公共衛(wèi)生學(xué)院于典科教授團(tuán)隊基于系統(tǒng)毒理學(xué)研究思路，整合典型肝損傷物質(zhì)的臨床病例、生化指標(biāo)、動物組學(xué)、分子通路等多維數(shù)據(jù)，借助數(shù)學(xué)模型和計算機(jī)模型，成功構(gòu)建了基于機(jī)制的肝損傷預(yù)測模型，并對模型進(jìn)行了驗證和優(yōu)化。相關(guān)研究成果以“An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate drug-induced liver injury”為題發(fā)表在肝病學(xué)頂級期刊Hepatology上（DOI:10.1097/HEP.0000000000000628）。于典科為本文通訊作者，公共衛(wèi)生學(xué)院青年教師靳遠(yuǎn)和碩士研究生首瑩清為本文共同第一作者。
作為化學(xué)性肝損傷中最具代表性的一種，藥物誘導(dǎo)的肝損傷（Drug-induced Liver Injury, DILI）雖然發(fā)生率不高，但一直是公眾健康面臨的巨大挑戰(zhàn)，也是制藥行業(yè)臨床和臨床前藥物開發(fā)失敗的主要原因之一。在臨床前毒理學(xué)研究領(lǐng)域，藥物安全數(shù)據(jù)長期以來一直依賴于藥物作用報告和動物測試模型，這些數(shù)據(jù)或難以提供機(jī)制信息，或缺少人類相關(guān)性。隨著機(jī)制毒理學(xué)日漸重要的作用，DILI的發(fā)生機(jī)制是一個亟待解決的研究空白。
該研究首先將典型肝損傷物質(zhì)的組學(xué)信息進(jìn)行整合，提煉11條共性通路，系統(tǒng)概括DILI發(fā)生時的各種細(xì)胞應(yīng)答（包括毒性反應(yīng)和適應(yīng)性反應(yīng)），構(gòu)建了DILI預(yù)測模型。接下來，利用熵值法這一數(shù)學(xué)模型將差異基因賦權(quán)，表征某一通路內(nèi)各基因差異表達(dá)對該通路整體擾動的貢獻(xiàn)；并利用可解釋的機(jī)器學(xué)習(xí)模型將通路賦權(quán)，表征多條通路擾動對損傷發(fā)生的貢獻(xiàn)，從而從整體上更準(zhǔn)確地表征DILI結(jié)局。最后，將構(gòu)建好的模型用于89個藥物樣品點（61個陽性+ 28個陰性）的預(yù)測。基于“對毒性機(jī)制越了解、對毒性預(yù)測越準(zhǔn)確”的理念，模型可達(dá)到86%或更高的精確度。
該研究整合毒理學(xué)大數(shù)據(jù)，結(jié)合數(shù)學(xué)和計算機(jī)模型，將毒性通路量化，使其可以同步表征生化指標(biāo)（如血清ALT的上升），實現(xiàn)了“不依賴動物終點效應(yīng)”的藥物肝損傷預(yù)測，可以為臨床前藥物開發(fā)、機(jī)制毒理學(xué)、數(shù)據(jù)整合模型開發(fā)等多個領(lǐng)域提供科學(xué)依據(jù)。
原文鏈接：An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate drug-induced liver injury - PubMed (nih.gov)
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